迈克尔（文特沃斯·米勒 饰）在成功搞垮“公司”后，正面临脑中肿瘤的威胁。就在他与怀孕八月的莎拉（莎拉·韦恩·卡丽丝 饰）结婚后，莎拉因杀害克里斯蒂娜·斯科菲尔德被捕并关进了Miami-Dade女子监狱。在狱中，莎拉遇到了昔日敌人格雷琴。而与此同时，坎特兹将军也被关在同一监狱的男子区，得知莎拉的境况后，他悬赏十万美元要她的命。为了保护自己爱的人和未出生的孩子，迈克尔决定再度铤而走险，联手哥哥林肯（多米尼克·珀塞尔 饰），展开最后一次越狱行动。这将是一场极度危险的生死搏斗，迈克尔必须拼尽全力，才能拯救他的家人。